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治療耐藥，無疑是當(dāng)前癌癥靶向治療面對的最棘手難題，特別是在對抗晚期癌癥時，從醫(yī)生到患者可能都認為，由于耐藥必然會發(fā)生，靶向藥物只能延緩病情進展，不能真正治愈疾病。

闡明耐藥機制、探索干預(yù)策略，意義有多重要也不言自明了。今天登上《自然》的一篇最新研究，就揭示了非小細胞肺癌（NSCLC）的一種全新獲得性耐藥機制：哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院研究團隊發(fā)現(xiàn)，少數(shù)耐藥持久性癌細胞（Drug-tolerant Persisters, DTPs）中的胞苷脫氨酶APOBEC3A，可能是導(dǎo)致靶向治療耐藥的關(guān)鍵！

研究者們發(fā)現(xiàn)，各種治療NSCLC時常用的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）類靶向藥，會誘導(dǎo)DTPs高表達APOBEC3A，而它會促進癌細胞的DNA雙鏈斷裂增多，使癌細胞基因組更不穩(wěn)定，更可能“進化出”耐藥突變或其它耐藥機制，因此抑制APOBEC3A有望延緩靶向治療耐藥發(fā)生，是值得探索的重要方向[1]。

近一年前Broad研究所團隊同樣發(fā)表在《自然》上的研究成果，曾揭示APOBEC3家族酶介導(dǎo)的基因突變，與癌癥發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[2]，而此次哈佛團隊開展的研究，則是源自一例真實的臨床案例，以及對TKIs耐藥機制的不斷探索。

這例患者（代號MGH086）為ALK融合陽性晚期NSCLC，一線接受克唑替尼治療后出現(xiàn)繼發(fā)性ALK-E1210K耐藥突變，遂改用第二代ALK-TKI布格替尼治療，但此后多個耐藥突變不同的亞克隆接連出現(xiàn)，全外顯子組測序顯示，新耐藥突變大多為C→T或C→G單堿基替換，而它們與APOBEC3家族酶高度相關(guān)。

在另一例對EGFR-TKI耐藥（出現(xiàn)EGFR-T790M/C797S復(fù)合耐藥突變）的NSCLC患者中，研究者們也在多個轉(zhuǎn)移灶檢出APOBEC介導(dǎo)的基因突變信號，且類似情況還有多例。對實驗室中TKIs耐藥肺癌細胞系的分析，也提示由APOBEC介導(dǎo)的基因突變逐漸積累，是產(chǎn)生DTPs的關(guān)鍵。

而且從耐藥亞克隆的進化軌跡來看，由APOBEC介導(dǎo)的基因突變更多見于靶向治療后出現(xiàn)的耐藥亞克隆，治療后新增突變數(shù)也更多，但治療前已存在的、由APOBEC介導(dǎo)的基因突變對克隆選擇影響并不大；值得一提的是，與APOBEC介導(dǎo)的基因突變同時存在的，還有大量的基因“結(jié)構(gòu)變異”（SVs）。

APOBEC3家族共有11種酶，其中APOBEC3A促突變能力最強，也是研究的重點。實驗顯示，第一代EGFR-TKI吉非替尼治療，可快速誘導(dǎo)DTPs中的APOBEC3A轉(zhuǎn)錄上調(diào)，且能夠維持至治療開始后14天，而其它APOBEC家族酶均無此現(xiàn)象。

對第三代EGFR-TKI奧希替尼、第三代ALK-TKI洛拉替尼、MEK抑制劑曲美替尼以及KRAS G12C抑制劑的實驗結(jié)果均相似，即多種現(xiàn)有NSCLC靶向藥在抑制驅(qū)動基因突變的同時，能且僅能誘導(dǎo)APOBEC3A的高表達，并使癌細胞內(nèi)逐漸積累由APOBEC介導(dǎo)的基因突變，而NF-κB1的激活在此過程中起到了一定的作用。

敲除APOBEC3A后，TKIs誘導(dǎo)DTPs中由APOBEC介導(dǎo)基因突變，以及誘導(dǎo)染色體易位、倒位、大片段缺失等結(jié)構(gòu)變異的能力就明顯下降。針對結(jié)構(gòu)變異問題，研究者們專門通過實驗確證，TKI誘導(dǎo)APOBEC3A高表達還會增加DNA雙鏈斷裂的發(fā)生率，使DTPs的基因組更為不穩(wěn)定，更有可能加速進化出新的耐藥機制。

雖然乍一聽起來，DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定性對DTPs是一把“雙刃劍”，既會增加耐藥突變的發(fā)生率，也可能影響DTPs的存活，但進一步實驗顯示，TKIs誘導(dǎo)APOBEC3A高表達，導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性，反而使DTPs在生存競爭中更有優(yōu)勢，存活時間較其它DTPs克隆更久，并最終占據(jù)霸主地位。

最后，研究者們又對麻省總醫(yī)院收治的24例NSCLC患者開展基因測序，評估這些經(jīng)多輪TKIs治療，已耐藥患者中由APOBEC介導(dǎo)的基因突變發(fā)生率：與靶向治療前相比，17例（71%）患者的APOBEC介導(dǎo)基因突變占比超過20%，遠多于治療前的2例，而且靶向治療時間越長，積累的基因突變就越多。

研究者們指出，雖然APOBEC3A并不會直接介導(dǎo)現(xiàn)有TKIs的耐藥突變，如文中提到的ALK-E1210K突變、EGFR-T790M/C797S突變發(fā)生，但它誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定性的能力很有可能加速DTPs“修煉”出各種耐藥機制，因此靶向APOBEC3A乃至整個APOBEC家族酶，至少在NSCLC靶向治療中勢在必行。