近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外一科徐燁教授聯(lián)合精準腫瘤中心胡欣教授，成功繪制出迄今國內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌基因組變異圖譜，揭示了中國人群結(jié)直腸癌基因組變異特征，并鑒定出其中可精準預測結(jié)直腸癌靶向治療和免疫治療療效的基因組標志物，為結(jié)直腸癌的基礎臨床轉(zhuǎn)化拓寬了思路。
相關研究成果日前在國際權威學術期刊《胃腸病學》發(fā)表（影響因子：34分）。
結(jié)直腸癌是嚴重威脅我國居民生命健康的惡性疾病?！半S著居民生活方式的變化和健康篩查意識的提升，我國結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)越來越多”，徐燁教授表示，“然而，高化療耐受和高復發(fā)轉(zhuǎn)移率仍是阻礙結(jié)直腸癌患者獲得長期生存的‘瓶頸’，約20%~25%的患者在初診時即伴隨轉(zhuǎn)移，另有30%的Ⅰ~Ⅲ期和65%的Ⅳ期患者出現(xiàn)復發(fā)或二次轉(zhuǎn)移。由于結(jié)直腸癌復雜的分子發(fā)病機制，致使其具有高度的腫瘤異質(zhì)性。因此，尋找結(jié)直腸癌個體化腫瘤靶標，探索結(jié)直腸癌的精準治療，對于打破結(jié)直腸癌治療‘瓶頸’具有重要臨床轉(zhuǎn)化價值。”
目前，以分子免疫治療、靶向治療等治療方式為代表的精準策略已經(jīng)在結(jié)直腸癌研究領域廣泛開展。然而，當前相關治療標準和治療指南絕大多數(shù)參考人群為西方群體，基于中國人群的結(jié)直腸癌基因組變異特征圖譜仍然處于“空白”狀態(tài)。
為此，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外一科主任徐燁教授聯(lián)合精準腫瘤中心副主任胡欣教授，展開了基于中國人群的大規(guī)模結(jié)直腸癌特異性多基因檢測隊列研究。
探索化療敏感性差的“謎題”，繪制迄今國內(nèi)最大規(guī)模結(jié)直腸癌基因組變異圖譜
該研究基于中國人群結(jié)直腸腫瘤的前瞻性隊列，納入了869例結(jié)直腸癌患者，其中包括586例早期和283例晚期結(jié)直腸癌。利用887基因Panel測序，繪制體系和胚系變異圖譜，描述了中國人群結(jié)直腸癌臨床病理和基因組變異特征。這也是迄今國內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌前瞻性靶向測序平臺和臨床樣本隊列。
基因圖譜顯示，在結(jié)直腸癌體系變異方面，突變頻率前三位分別為TP53（72%）、APC（63%）和KRAS（42%），癌癥信號通路突變圖譜與高加索人群相比差異較大，呈現(xiàn)出中國結(jié)直腸癌患者群體的獨有特征。在胚系變異方面，4.6%的患者攜帶DNA損傷修復通路相關的明確致病或可能致病性胚系突變，其中27.5%易感基因攜帶者發(fā)生因雜合性缺失或雙等位基因變異導致的“二次打擊”事件。
此外，研究結(jié)果表明，BRAF和RBM10單基因驅(qū)動突變是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌較短無進展生存期的獨立預后因素，且體外實驗表明RBM10表達缺失促進腫瘤細胞增殖、遷移并抑制凋亡。胡欣教授說：“這可能是導致結(jié)直腸癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的誘因之一。”
基因組變異互作網(wǎng)絡分析共獲得65個共現(xiàn)和106個互斥潛在功能依賴性事件，其中KRAS/AMER1和KRAS/APC共現(xiàn)突變可加速藥物代謝，導致對以化療為基石的治療敏感性較差，從而使得患者在進行化療時臨床獲益有限。
發(fā)現(xiàn)“冷、熱”免疫微環(huán)境差異，優(yōu)化結(jié)直腸癌免疫治療療效預測機制
研究團隊發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合基因組標志物可優(yōu)化免疫治療療效預測，且這種預測在本中心免疫檢查點抑制劑治療隊列中得到驗證。
微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定且插入缺失變異高負荷的腫瘤，在接受免疫治療后完全退縮，展現(xiàn)‘熱’免疫微環(huán)境特征，其高免疫原性腫瘤新抗原經(jīng)MHC-Ⅱ復合物遞呈給CD4+ T細胞而激活細胞毒效應。相反，POLE功能性突變攜帶者接受免疫治療后，疾病發(fā)生進展，盡管有極高的腫瘤突變負荷，但大量由非同義單核苷酸變異衍生新抗原的遞呈功能缺陷并多發(fā)耗竭，伴隨相對較少活化淋巴細胞浸潤、免疫檢查點表達及PD-1/PD-L1共定位等，整體呈現(xiàn)相對“冷”免疫表型。
“這一發(fā)現(xiàn)提示我們可以據(jù)此優(yōu)化預測免疫治療療效的基因組標志物，更精準識別獲益人群，為廣大結(jié)直腸癌患者的精準診療提供新希望”，徐燁教授表示。
全國共有49家實驗室報名參加，其中45家提交有效結(jié)果，僅23家通過評價活動，通過率為51.1%。
由中國臨床腫瘤學會（CSCO）主辦的"2020年中國臨床腫瘤學年度進展研討會"近日于線上順利召開，會上專家學者們對2020CSCO消化道腫瘤指南更新做了總結(jié)，近幾年頗受關注的免疫治療在新版指南中地位突顯，地位相較于舊版指南有所提升。
由伯明翰大學癌癥研究中心英國臨床試驗小組領導的一項開拓性的肺癌研究強調(diào)了下一波精準醫(yī)學研究，特別是治療基因組復雜癌癥需要考慮的重要因素。
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