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NTRK1/2/3基因編碼TRKA/B/C蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用。NTRK基因融合變異導(dǎo)致TRK融合蛋白產(chǎn)生將會激活MAPK和PI3K信號通路并驅(qū)使腫瘤增殖、存活、侵襲和血管生成。

第一個TRK融合蛋白于1982年在結(jié)直腸腺癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。隨后，在其他多種腫瘤類型中也相繼發(fā)現(xiàn)了NTRK1-3基因融合，這一發(fā)現(xiàn)燃起了藥企開發(fā)泛瘤種TRK蛋白抑制劑的熱情。其中，最為出名的當(dāng)屬拉羅替尼（拜耳）和恩曲替尼（羅氏），分別于2018年11月和2019年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2022年4月和2022年7月獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，讓跨瘤種的精準(zhǔn)治療成為現(xiàn)實。

這種藥物獲批上市的一個重大進步是出現(xiàn)了“pan-tumor”（泛瘤種）或“tumor-agnostic”（腫瘤不可知）療法，只要NTRK基因融合便可接受TRK抑制劑的靶向治療，而不管腫瘤的物理起源部位如何。同時，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)在整合這些治療方面面臨著重大挑戰(zhàn)，主要是因為不確定的患病率和確定合格患者的最佳檢測方法。

2023年3月13日，《Nature》子刊《Scientific Reports》發(fā)表了迄今為止最全面的泛瘤種NTRK1/2/3基因融合患病率系統(tǒng)綜述，以期為公共醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)挑戰(zhàn)提供信息，即如何篩選實體瘤人群的NTRK基因融合，并預(yù)測可能符合TRK抑制劑治療條件的患者比例。同時，該研究支持對晚期癌癥患者進行廣泛的NGS檢測，理想情況下是DNA+RNA組合檢測！

該研究團隊共納入160項研究（2011-2021），對15種泛癌和429種特定癌癥類型（63種兒童癌癥）進行了系統(tǒng)評價，同時在PROSPERO進行注冊，并遵循系統(tǒng)評價和Meta薈萃分析優(yōu)先條目（PRISMA）。

研究概況

經(jīng)過文獻篩選后共有160項研究被納入系統(tǒng)評價。NTRK基因融合研究大多數(shù)從2019年（62%）開始發(fā)表，31%的研究（n=51）來自美國，其次是中國和國際研究（均為14%），并且69%（n=114）的研究至少進行了一次DNA和/或RNA分析。

研究團隊對15種泛癌和429種特定癌癥類型（63種兒童癌癥）進行了系統(tǒng)評價。其中，肺癌、兒童癌癥、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌是分析最多的癌癥類型，分別有36、24、19 和19項研究，占所有納入研究的61%。

研究結(jié)果

（1）泛瘤種中，成人或混合年齡組的NTRK基因融合患病率都低于1%，范圍為0.03%~0.7%；兒童組的NTRK基因融合患病率相較成人來說比例更高，范圍為0.44%~3.33%。使用RNA-NGS或WGS檢測方法的NTRK基因融合檢出率更高，使用DNA-NGS、ctDNA或IHC檢測方法的檢出率相對來說較低。

（2）NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的相對比例在泛瘤種中有所不同，但NTRK3基因融合通常是最常見的。NTRK2基因融合率低可能是由于與NTRK1相比，難以識別NTRK2的融合斷點，特別是使用DNA-NGS panel檢測。

（3）結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等主要癌癥類型的NTRK基因融合發(fā)生率較低，范圍在0.10~0.25%之間，證實了廣泛未選擇癌癥人群中NTRK基因融合的罕見性。甲狀腺癌和肉瘤的發(fā)病率更高，但仍然很少見，約為1%。在驅(qū)動基因陰性肺癌和MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌中，NTRK基因融合更常見，并且在兩種癌癥靶向治療耐藥后的患者中發(fā)生率也相對較高。綜合而言，盡管NTRK基因融合很罕見，但證據(jù)支持廣泛的癌癥類型可能以非常低的頻率存在NTRK基因融合，臨床應(yīng)予以重視。

（4）該研究團隊對綜合分析的結(jié)果進行了進一步的驗證，對常見癌癥類型的NTRK基因融合發(fā)生率與先前的薈萃分析和Foundation Medicine隊列進行了對比分析，證明了這些廣泛癌癥群體NTRK基因融合的一致性。

（5）從患者角度來看，NGS檢測是首選，最好是在新鮮組織樣本上進行；如果NGS檢測可及性不夠，NTRK FISH或pan-TRK IHC可作為診斷使用，前提是有足夠的組織樣本可使用，適用于所有的實體腫瘤。

（6）支持對晚期癌癥患者進行廣泛的NGS檢測（理想情況下是DNA+RNA的組合平臺檢測），該檢測具有更大的檢測范圍具備檢測NTRK基因融合類型的能力，而且還具有檢測其他可靶向和潛在罕見融合和突變的能力。

綜合而言，這篇綜述提供了迄今為止文獻中關(guān)于實體瘤中NTRK基因融合流行的全面證據(jù)。盡管罕見，但NTRK基因融合的癌癥類型范圍廣泛，詳細(xì)和準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)對于支持有效識別和治療這些罕見但可靶向的泛瘤種生物標(biāo)志物患者的衛(wèi)生服務(wù)至關(guān)重要。