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一個人的衣食住行離不開錢，而對于細胞來說，亦是如此，只不過這里的“錢”是生物體內(nèi)獨有的“能量貨幣”——腺苷三磷酸（ATP）。

在普遍認知中，癌細胞的快速增殖需要消耗大量能量，搶占大量的資源，這會導致正常細胞陷入“無錢可用”的窘境。換句話說，把正常細胞比作省吃儉用的普通人，那么癌細胞無疑就是一個揮霍無度的“敗家子”。

出乎意料的是，在一項最新研究中，普林斯頓大學的研究人員首次證明了事實恰恰相反——原發(fā)性實體腫瘤產(chǎn)生ATP的速度遠比正常組織要慢，這種惰性可能有助于腫瘤為生長和轉(zhuǎn)移保存能量。

該研究于2023年2月1日以：Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases 為題，發(fā)表于 Nature 期刊。

在細胞中，ATP可以通過糖酵解和線粒體有氧呼吸產(chǎn)生。糖酵解是一種葡萄糖分解代謝途徑，每消耗1分子葡萄糖可以產(chǎn)生2分子ATP，相比之下，線粒體有氧呼吸無疑更高效，其每消耗1分子葡萄糖可以產(chǎn)生14.5分子ATP。

在上世紀20年代，德國生理學家 Otto Warburg 發(fā)現(xiàn)，腫瘤比其他組織表現(xiàn)出更多的糖酵解作用，即使是在氧氣存在的情況下也是如此，這個現(xiàn)象也被稱為Warburg效應。

那么，為什么腫瘤細胞要拋開高效產(chǎn)能的線粒體有氧呼吸，而選擇更低效的糖酵解代謝呢？難道真的“有錢就是任性”？

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)并驗證了一種測量小鼠正常組織和腫瘤組織中線粒體三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）通量的策略，即注射同位素示蹤劑，再通過質(zhì)譜和由此產(chǎn)生的代謝物標記數(shù)據(jù)進行定量建模，以此跟蹤正常組織和腫瘤組織的代謝速率。

通過測量糖酵解或TCA循環(huán)途徑的速率，研究團隊計算出每種組織或腫瘤類型的ATP生成速率，由此測量活體動物不同組織中能量產(chǎn)生的速度。他們驚訝發(fā)現(xiàn)，盡管腫瘤的糖酵解速率相對較高，但原發(fā)性實體瘤的TCA循環(huán)明顯受到抑制，其ATP仍主要以線粒體有氧呼吸方式產(chǎn)生。

因此，整體而言，實體瘤中的總ATP生成速率明顯低于健康組織。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腫瘤比原發(fā)性腫瘤產(chǎn)生和消耗更多的能量，但即便如此，其水平也只是與健康組織相當。

這些新的發(fā)現(xiàn)帶來了新的疑問：如果腫瘤細胞制造和使用能量相對較慢，那它們是如何維持快速增殖的？

腫瘤往往不能發(fā)揮其來源組織的正常功能。例如，健康胰腺的主要功能之一是產(chǎn)生消化酶，但胰腺腫瘤細胞則不產(chǎn)生這些酶，而生成和分泌這些酶往往需要消耗大量的能量。因此，通過避免這些正常的組織功能，腫瘤細胞節(jié)省了大量ATP，然后這些ATP可以用于細胞增殖。

該論文的通訊作者 Joshua Rabinowitz 教授表示：從事實出發(fā)，這是十分合理的，因為癌細胞大多面臨著惡劣的代謝環(huán)境，例如缺少脈管系統(tǒng)運輸營養(yǎng)物質(zhì)，因此他們被迫用更少的“錢”做更多的事。

總而言之，這篇 Nature 論文首次在活體動物中量化腫瘤能量的產(chǎn)生，并證明原發(fā)性腫瘤比大多數(shù)正常組織的能量代謝速率更慢。這一新發(fā)現(xiàn)打破了以往的認知，表明了癌細胞其實深諳節(jié)儉之道，它并不是我們普遍認知里那個恣意妄為、鋪張浪費的“敗家子”，而是精打細算（節(jié)省能量）、目標明確（一心增殖）。

不僅如此，這一新的發(fā)現(xiàn)為抗腫瘤治療研究提供了新的見解，例如“癌癥饑餓療法”，從這篇論文提出的觀點來看，癌細胞比我們想象中更扛餓，想要“餓死”腫瘤細胞的結(jié)果可能是先把自己餓死。此外，這項研究也指出轉(zhuǎn)移性腫瘤比原發(fā)性腫瘤消耗更多的能量，也許靶向轉(zhuǎn)移性腫瘤的營養(yǎng)需求可能是對抗這一致命癌癥階段的一種有前途的策略。