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大多數(shù)局部前列腺癌是可以治愈，但轉(zhuǎn)移性疾病患者的5年生存率低至30%。轉(zhuǎn)移性前列腺癌是臨床的重要挑戰(zhàn)，主要是因為其病變高度異質(zhì)且難以活檢。

目前，傳統(tǒng)藥物治療無法抑制腫瘤進(jìn)展，最終會產(chǎn)生耐藥性。因此迫切需要提高我們對轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)現(xiàn)和治療。

近日，來自加拿大多倫多大學(xué)癌癥中心的研究團(tuán)隊通過ctDNA免疫沉淀結(jié)合新一代測序 (cfMeDIP-seq），分別分析了來自局部和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的60和175個血漿DNA甲基化組，捕獲反映異質(zhì)疾病生物學(xué)的變化。

首先，了解前列腺癌進(jìn)展過程中cfDNA甲基化譜的變化。

研究團(tuán)隊共收集了包括分別來自原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的30個和103 個血漿樣本，通過cfMeDIP數(shù)據(jù)捕獲局部與轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血漿樣本中的ctDNA甲基化和片段化變化。

來自所有血漿樣品的甲基化DNA片段被沉淀并進(jìn)行配對末端DNA測序，發(fā)現(xiàn)ctDNA可以反映腫瘤或轉(zhuǎn)移性病變的基因組譜，而甲基化狀態(tài)等表觀遺傳特征可以反映腫瘤負(fù)荷和亞型。

然后，研究團(tuán)隊將分析擴(kuò)展到包括所有四個隊列，由于與健康對照相比，腫瘤衍生的cfDNA長度更短，因此分析了四個隊列中的cfDNA片段大小。

發(fā)現(xiàn)cfMeDIP-seq可以定性地捕捉片段長度差異，正如預(yù)期的那樣，估計的片段大小分布與總生存期和無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)。

與局部樣本相比，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌樣本中觀察到顯著更短的片段大小，與片段大小顯著負(fù)相關(guān)。并且，與局部患者血液相比，轉(zhuǎn)移灶中的ctDNA百分比更高。

接下來，揭示了轉(zhuǎn)移樣本中普遍存在的高甲基化。

研究團(tuán)隊通過cfMeDIP揭示了轉(zhuǎn)移樣本中廣泛的高甲基化和優(yōu)先重復(fù)低甲基化，檢測到這種差異甲基化區(qū)域（DMR）比正常的多7.6倍。

并且，腫瘤抑制基因啟動子的全局甲基化在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中顯示出顯著更高的甲基化。

雖然高差異甲基化區(qū)域在啟動子等調(diào)節(jié)區(qū)域中富集，但低DMR則不是，經(jīng)過進(jìn)一步調(diào)查，發(fā)現(xiàn)低DMR在重復(fù)區(qū)域中特別富集。

研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移樣本中著絲粒周圍區(qū)域優(yōu)先低甲基化，良性組織和原發(fā)性腫瘤樣本明顯的減少，著絲粒周圍區(qū)域的甲基化逐漸喪失。

另外，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)顯示最高倍數(shù)變化的異常 DMR是位于編碼糖皮質(zhì)激素受體（GR）的基因NR3C1的啟動子區(qū)域。

NR3C1的啟動子區(qū)域的甲基化水平與ctDNA百分比呈臨界正相關(guān)，該位點(diǎn)較高的甲基化水平與較差的結(jié)果相關(guān)。

最后，驗證DNA甲基化組可以以高精度區(qū)分轉(zhuǎn)移樣本和局部樣本。

研究團(tuán)隊創(chuàng)建一個預(yù)測器，通過甲基化譜來區(qū)分局部和轉(zhuǎn)移性腫瘤，采用102個樣本進(jìn)行隨機(jī)測試，將50次重復(fù)的結(jié)果匯集起來進(jìn)行可視化。

測試數(shù)據(jù)集上基于甲基化譜的預(yù)測器的預(yù)測準(zhǔn)確度和接收器操作特征下的面積 (AUROC)，結(jié)果顯示該方法在測試數(shù)據(jù)集上具有非常高的中值精度98.9%，同時也表明了表明使用cfMeDIP-seq數(shù)據(jù)區(qū)分早期疾病和健康對照的潛力。

研究團(tuán)隊再次聲明：與局部前列腺癌相比，轉(zhuǎn)移樣本普遍存在的高甲基化，并且高甲基化的優(yōu)勢可能是疾病特異性的，在轉(zhuǎn)移性隊列中觀察到更高的標(biāo)準(zhǔn)偏差。

而通過ctDNA的量化可以提供有關(guān)腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的信息，為未來前列腺癌的預(yù)測、治療提供新的方法。