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1.帕博利珠單抗與MSI-H/dMMR

高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯配修復(fù)基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌細胞擁有比正常細胞更多的遺傳標(biāo)記物，被稱之為 “微衛(wèi)星”。它們是短的重復(fù)性DNA序列。通常當(dāng)細胞復(fù)制DNA時會修復(fù)錯配的 DNA，擁有大量微衛(wèi)星的癌細胞可能在這一功能上有缺陷（也被稱之為錯配修復(fù)缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR腫瘤最常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃腸癌，也可能出現(xiàn)在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體腫瘤患者。

2.拉羅替尼（larotrectinib）與NTRK基因融合

神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，在常見腫瘤肺癌、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但多出現(xiàn)于成人和兒童實體瘤中，包括乳腺類似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、及各種肉瘤等。

FDA在2018 年11 月批準(zhǔn)了拜耳/Loxo 的拉羅替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

根據(jù)2021年ASCO的最新研究進展來看，在一個3項臨床試驗中，共納入了218例患者接受larotrectinib治療，其中206例可評價療效。有21種不同的腫瘤類型，其中肺癌占總比例的9%?；颊叩闹形荒挲g為38.0歲。所有患者均接受過大量預(yù)治療，45%的患者既往接受過≥二線的全身治療；27%的患者既往接未接受過全身治療。其中ORR為75%（95%CI 68-81）：CR為22%，PR為53%，SD為16%，PD為6%；中位緩解持續(xù)時間（DoR)為49.3個月（95%CI 27.3–無法估計）；中位PFS為35.4個月（95%CI 23.4-55.7）；未達到中位總生存期（OS）。

3.恩曲替尼（entrectinib）與NTRK基因融合

2019年8月15日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實體瘤成人和兒童患者，同時，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)恩曲替尼用于治療攜帶ROS1基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。柳葉刀發(fā)表文章匯總了三個I/ II期研究中鑒定并分析了總共54例先前未接受TRK靶向治療的NTRK融合陽性腫瘤患者。整體人群的ORR為57.4％（31/54），中位無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）分別為11.2個月和20.9個月。

4.帕博利珠單抗與TMB-H

腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）：是測量某種腫瘤體細胞內(nèi)編碼蛋白的平均1Mb范圍內(nèi)的堿基突變數(shù)量，包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。

2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗“不限癌種”的新適應(yīng)癥：單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的，具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個突變/Mb的，成人和兒童實體瘤患者（既往治療后疾病進展且沒有更佳替代療法）。

5.多塔利單抗（dostarlimab-gxly）與dMMR

2021年8月18日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了dostarlimab-gxly (Jemperli) 用于治療實體瘤免疫治療中錯配修復(fù)缺陷（dMMR）成人患者。

此次獲批是基于一項正在進行的、多中心、非隨機、多個平行隊列、開放標(biāo)簽的研究GARNET 試驗，其中的dMMR子宮內(nèi)膜癌隊列 A1 和 dMMR 實體瘤、非子宮內(nèi)膜癌隊列 F 正在進行的 GARNET 1 期試驗 (NCT02715284) 的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。納入A1 隊列的患者需要在先前使用含鉑方案治療時或之后出現(xiàn)進展，入選隊列 F 的患者必須在全身治療后取得進展，并且沒有獲得任何令人滿意的替代治療選擇，結(jié)直腸癌患者在使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康后疾病進展或不耐受。

研究結(jié)果表明，該藥物在所有 dMMR 實體瘤[包括子宮內(nèi)膜和非子宮內(nèi)膜實體瘤（n = 209）]客觀緩解率（ORR）為41.6%（95% CI，34.9-48.6），其中部分緩解 (PR) 率32.5%；中位反應(yīng)持續(xù)時間 (DoR) 為34.7個月（范圍 2.6-35.8+），95.4%的患者出現(xiàn)反應(yīng)持續(xù)6個月或更長時間。

6.達拉非尼+曲美替尼與BRAF

2022年6月，F(xiàn)DA 已加速批準(zhǔn)達拉非尼 (Tafinlar) 聯(lián)合曲美替尼 (Mekinist) 用于治療 6 歲及以上 BRAF V600E 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。在2期ROAR 籃子試驗 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 組中，雙聯(lián)療法治療BRAF V600E 突變實體瘤患者的總體反應(yīng)率高達 80%，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膽道癌、婦科腫瘤和胃腸道腫瘤等。

7.塞爾帕替尼與RET

       2022年9月，F(xiàn)DA基于2022年6月ASCO年會上公布的LIBRETTO-001研究結(jié)果，加速批準(zhǔn)selpercatinib（塞爾帕替尼）用于治療攜帶RET基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者，這些患者在之前的全身系統(tǒng)治療期間或之后出現(xiàn)進展，或者沒有令人滿意的替代治療選擇。

LIBRETTO-001試驗共招募806名患者，其中45名為RET融合陽性的泛實體瘤患者，覆蓋14種獨特的腫瘤類型（排除肺癌和甲狀腺癌），其中4名患者因不符合隨訪時間標(biāo)準(zhǔn)被排除，最終納入41名RET融合陽性患者進行療效分析：總體ORR為 44%，DOR為 24.5個月。

該研究表明：RET基因融合不僅是肺癌和甲狀腺癌的致癌驅(qū)動因素，也是其他癌癥的致癌驅(qū)動因素，并且無論腫瘤類型如何，selpercatinib都是RET融合陽性癌癥的潛在有效治療方法。因此，將selpercatinib定位為一種泛實體瘤療法，并且重申了在泛實體瘤中考慮進行RET基因融合檢測的重要性。